Территория Каракалпакстана была заселена с глубокой древности. Так, самыми ранними поселениями являются временные стоянки эпохи палеолита, неолита и бронзового века, использовавшиеся охотниками и рыболовами, которые вели простой образ жизни в подножиях Султануиздагского хребта и вдоль берегов Амударьи.
Помимо этого, существует гипотеза о миграции палеолитического населения со стороны Северного Кавказа и приграничных ему территорий. Предполагается, что миграция могла происходить в периоды, когда уровень Каспийского моря сильно понижался и осушалась его северная часть, устанавливая прямую сухопутную связь Северного Кавказа с Мангышлаком и Устюртом.
Первые стоянки, относящиеся к эпохе неолита, датируются примерно IV тыс. до н.э. В эту эпоху выделяются два района, различавшиеся по природным условиям, образу жизни и культуре. Первый район — это древняя дельта Амударьи (Южная дельта Акчадарьи) на юге Каракалпакстана, второй — обширные просторы плато Устюрт.
Дельта Акчадарьи представляла собой обильно обводнённую равнину с озерами, островами и болотами, изобиловавшую рыбой, дикими животными и птицами. В этой природной среде возникла так называемая неолитическая «кельтеминарская культура» древних рыболовов и охотников (IV–III тыс. до н. э.). Для нее были свойственны уже целые поселки, каждый являлся матриархальным родовым поселением.
В эпоху бронзы в Южном Приаралье шли активные процессы смешения племён и культур различного происхождения, на базе которых в более позднее время сложилась народность, известная как «хорасмии».
В VI в. до н.э. возникают первые хорасмийские города, которые находятся на территории Хорезмской области Узбекистана и Ташогузской области Туркменистана. В это время Хорезм входит в состав государства Ахеменидов. Согласно Геродоту, Хорезм являлся частью 16 сатрапии Персидской империи, а хорезмийцы упоминаются в составе войск ахеменидской армии и принимают участие в строительстве Персеполя.
На рубеже V–IV в. до н.э. появляется государственное объединение Древний Хорезм, большая часть памятников которого расположена в пределах границ современного Каракалпакстана. В этот период было построено множество укрепленных городов в виде единой системы крепостей.
Первые века нашей эры истории древнего Хорезма принято считать «кушанским периодом», хотя до сих пор неизвестно, был ли Хорезм формальной частью этой империи.
Начиная с IV в. н.э. в Хорезме правила династия афригидов, которая просуществовала до конца Х в. С приходом арабов Хорезм был разделен на две части: в Кяте (правобережье) правили афригиды, а в Гурганже восседал арабский наместник — эмир.
В конце VI – начале VII вв. в Приаральской дельте Амударьи зарождается Кердерская культура, которая отличалась чеканкой собственных монет, своеобразной лепной керамикой и новой планировкой городищ. Её центром был город Кердер, который располагался на месте городища Хайван-кала в Нукусском районе.
В XI в. на территории Древнего Хорезма образуется государство хорезмшахов, которое прекратило свое существование в результате монгольского завоевания в XIII в. Несмотря на большие разрушения земли на западном берегу Амударьи смогли восстановиться в эпоху правления Золотой Орды. Так, в XIV в. Хорезм становится самой богатой и культурной областью Золотой Орды и играет значительную роль в крупной международной торговле на территории от Китая до Рима и от Балтийского моря до Индии.
В XIX в. территория современного Каракалпакстана находилась в составе Хивинского ханства, а в 1924 г. была образована Каракалпакская автономная область с центром в г. Турткуль. В 1992 г. Каракалпакстан преобразован в Республику Каракалпакстан в составе Узбекистана.