Das Gebiet von Karakalpakstan wurde bereits in der Antike bewohnt. Die ersten Siedlungen umfassten nicht-permanente paläolithische, neolithische und bronzezeitliche Stätten am Fuße der Sultan-Uiz-Dag-Gebirgskette und entlang der Ufer des Amudarja, die von Jägern und Fischern mit einfacher Lebensweise genutzt wurden.
Darüber hinaus gibt es die Theorie einer paläolithischen Wanderungsbewegung aus dem nördlichen Kaukasus und seiner angrenzenden Gebiete. Diese Migration wurde vermutlich während bestimmten Phasen möglich, in denen der Wasserstand des Kaspischen Meeres so weit sank, dass der nördliche Teil austrocknete und eine direkte Landverbindung zwischen dem Nordkaukasus, der Mangyschlak-Halbinsel und dem Ustjurt-Plateau entstand.
Die ersten neolithischen Stätten entstanden vermutlich im 4. Jahrhundert v. Chr. Während dieser Epoche gab es zwei große Gebiete mit unterschiedlichen Naturräumen, Lebensweisen und Kulturen. Das erste Gebiet liegt im antiken Delta des Amudarja (das südliche Delta des Akchadarja) in Süd-Karakalpakstan. Das zweite Gebiet befindet sich auf den endlosen Weiten des Ustjurt-Plateaus.
Das Akchadarja-Delta war ein ausgedehntes Überschwemmungsgebiet mit Seen, Inseln und Sümpfen, die von einer Vielzahl an Fischen, Wildtieren und Vögeln bewohnt waren. In dieser Region entstand die sogenannte Kelteminar-Kultur jungsteinzeitlicher Fischer und Jäger (4.-3. Jahrhundert v. Chr.). Erwähnenswert ist die interessante Tatsache, dass die Kelteminar-Kultur großangelegte Dörfer besaß, die in gesonderten matriarchalischen Sippenverbänden organisiert waren.
Während der Bronzezeit war die südliche Aralseeregion ein Ort, an dem sich Stämme und Kulturen unterschiedlicher Herkunft aktiv miteinander vermischten. Auf dieser Basis entstand später das antike Volk der Choresmier.
Im 6. Jahrhundert v. Chr. wurden die ersten choresmischen Städte auf den heutigen Gebieten von Choresmien in Usbekistan und Daşoguz in Turkmenistan gegründet. Zu dieser Zeit gehörte Choresmien zum Achämenidenreich. Nach Herodot war es Teil der 16. Satrapie des Persischen Reiches. Es wird auch erwähnt, dass choresmische Krieger in der achämenidischen Armee kämpften und beim Aufbau von Persepolis halfen.
Das Reich des antiken Choresmiens entstand an der Schwelle vom 5. zum 4. Jahrhundert v. Chr. Die Mehrzahl der erhaltenen Monumente befindet sich innerhalb der Grenzen des modernen Karakalpakstan. Während dieser Periode wurden mehrere befestigte Städte in der Form eines gemeinschaftlichen Festungssystems errichtet.
Die ersten Jahrhunderte nach Christus sind in der antiken Geschichte Choresmiens als Kuschana-Zeit bekannt, obschon unklar ist, ob Choresmien ein offizieller Teil des Kuschanischen Reiches war.
Vom Beginn des 4. Jahrhunderts an wurde Choresmien von der Dynastie der Afrighiden beherrscht, die das Land bis zum Ende des 10. Jahrhunderts regierten. Nach der arabischen Invasion wurde Choresmien in zwei Teile geteilt: das weiterhin von den Afrighiden beherrschte Kjate (am rechten Flussufer) und Gurgandsch, regiert vom arabischen Gouverneur, dem Emir.
Am Ende des 6. und 7. Jahrhunderts entwickelte sich im Amudarja-Delta (in der Aralseeregion) die Kerder-Kultur. Sie unterschied sich von anderen Völkern durch eigene Münzen, besonders geformte Keramik und eine neue Siedlungsstruktur. Ihr Zentrum, Kerder-Stadt, lag auf der antiken Stätte der Siedlung Khaiwan-kala im Bezirk Nukus.
Im 11. Jahrhundert gründete sich ein neues Reich auf dem Gebiet des antiken Choresmien, die Dynastie der choresmischen Schahs. Sie zerfiel im 13. Jahrhundert nach dem Einfall der Mongolen. Trotz der großen Zerstörung wurde das Land am Westufer des Amudarja während der Herrschaft der Goldenen Horde wieder aufgebaut. Dadurch entwickelte sich Choresmien im 14. Jahrhundert zum kulturell reichhaltigsten Landstrich im Herrschaftsbereich der Goldenen Horde. Es spielte eine bedeutende Rolle im internationalen Handel, der sich über ein gewaltiges Territorium von China bis nach Rom, und von der Ostsee bis nach Indien erstreckte.
Im 19. Jahrhundert gehörte das Gebiet des modernen Karakalpakstan zum Khanat Chiwa. Im Jahr 1924 wurde die Autonome Region Karakalpakstan mit einem Verwaltungszentrum in der Stadt Turtkul (Toʻrtkoʻl) gegründet. 1992 wurde Karakalpakstan in eine souveräne Republik innerhalb Usbekistans umgewandelt.